Eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of ipilimumab plus nivolumab in adult patients with unresectable, recurrent, metastatic acral lentiginous melanoma without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN : El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. El melanoma acral lentiginoso (MAL) es un subtipo de melanoma que se localiza en las extremidades (acral), especialmente en las palmas, base de los pies y subungueal; es considerado el subtipo con peor pronóstico. En la literatura, se reportan tasas de sobrevida a los cinco años de pacientes con MAL que oscilan entre el 53.3 % y el 80.6 % y tasas de sobrevida a los 10 años que oscilan entre el 27.4 % y 67.5 %. A nivel mundial, el MAL representa menos del 5 % de todos los casos de melanoma. No obstante, en el Perú, se han reportado frecuencias de MAL de entre el 35.4 % y 52.8 % en pacientes con melanoma.  El tratamiento para pacientes con melanoma (de cualquier subtipo) metastásico recurrente e irresecable puede darse con inmunoterapia, quimioterapia, terapia paliativa local, entre otras. En la inmunoterapia se emplean medicamentos conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitarios, como nivolumab e ipilimumab que pueden ser usados en monoterapia o en combinación. En el contexto de EsSalud, los pacientes diagnosticados con melanoma metastásico, incluyendo el subtipo de MAL disponen de opciones terapéuticas como nivolumab. No obstante, algunos especialistas de la institución consideran que añadir ipilimumab a nivolumab podría suponer un mayor beneficio en el tratamiento de esta condición. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab comparado con nivolumab en pacientes adultos con MAL metastásico, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, LILACS y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissão nacional de incorporação de tecnologías no sus (CONITEC). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Asimismo, se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la European Medicines Agency (EMA), y Food and Drug Administration (FDA). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES:  En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica, disponible hasta la actualidad, en relación con la eficacia y seguridad de ipilimumab más nivolumab comparado con nivolumab en pacientes adultos con MAL, irresecable, recurrente, y sin tratamiento sistémico previo. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de cuatro GPC (NCCN 2021; Seth et al. 2020; Michielin et al. 2019; SIGN 2017), tres ETS (CADTH 2017; NICE 2016; SMC 2016), y el ECA de fase III CheckMate 067, pivotal de ipilimumab más nivolumab (Larkin et al. 2019). Las GPC de NCCN, ASCO, ESMO y SIGN coincidieron en recomendar el uso de la terapia con ipilimumab más nivolumab o la monoterapia con nivolumab para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico, irresecable, sin tratamiento sistémico previo. Las recomendaciones de las cuatro guías se basaron en los resultados de los ECA de fase III CheckMate 067 y de fase II CheckMate 069. Las ETS de CADTH, NICE y SMC, aprobaron el uso de la terapia con ipilimumab más nivolumab en pacientes con melanoma metastásico o irresecable y sin tratamiento previo; pero condicionado a una reducción en los precios de los medicamentos. No obstante, la ETS de CADTH fue la única que analizó los resultados de eficacia de la comparación entre ipilimumab más nivolumab versus nivolumab para la toma de decisión, valorando los resultados de la SLP, desenlace que no ha mostrado ser un subrogado de desenlaces de relevancia clínica para el paciente como la SG o calidad de vida. El ECA CheckMate 067, de fase III, doble ciego y pivotal de ipilimumab más nivolumab, no reportó diferencias estadísticamente significativas en la SG ni en la calidad de vida, pero sí un mayor riesgo de EAS en el grupo de ipilimumab más nivolumab en comparación nivolumab monoterapia. No obstante, estos resultados fueron considerados exploratorios debido a que el estudio no fue diseñado para comparar el uso de ipilimumab más nivolumab versus nivolumab monoterapia. En EsSalud, se cuenta con nivolumab, tecnología considerada en las GPC como una alternativa válida de tratamiento para pacientes con melanoma metastático o irresecable y sin tratamiento sistémico previo, grupo que consideraría a pacientes con MAL. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ipilimumab más nivolumab en pacientes adultos con melanoma acral lentiginoso metastásico, irresecable, recurrente, sin tratamiento sistémico previo.

Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático / Target therapy (vemurafenib, dabrafenib, cobimetinib, trametinib) and immunotherapy (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) for the first-line treatment of advanced non-surgical and metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: Embora não esteja entre os tumores malignos com maior incidência, o melanoma é considerado o tipo mais agressivo de câncer de pele devido ao grande potencial de disseminação à distância e consequente elevada letalidade. Em 2018, um total de 6.260 casos novos de melanoma maligno de pele foram estimados no Brasil, com aproximadamente 26% dos casos em estágio metastático e 1.794 óbitos registrados em 2015. O presente estudo avaliou as opções terapêuticas sistêmicas aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático. PERGUNTA: O uso de terapia-alvo ou imunoterapia é mais eficaz, seguro e custo-efetivo do que a quimioterapia com dacarbazina para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático? TECNOLOGIAS: terapia-alvo (vemurafenibe, dabrafenibe, cobimetinibe, trametinibe) e imunoterapia (ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Quando comparadas ao tratamento padrão com dacarbazina, todas as terapias demonstraram superioridade estatisticamente significativa, tanto no desfecho de sobrevida livre de progressão (SLP) quanto em sobrevida global (SG), exceto dabrafenibe isolado. Em relação à SG, as estimativas pontuais demonstram maior benefício na redução do risco de morte com a combinação de nivolumabe/ipilimumabe (67%; 23% no pior cenário) seguida das imunoterapias isoladas com nivolumabe ou pembrolizumabe (54%; 41% no pior cenário), terapias-alvo combinadas (44-46%; 23-27% no pior cenário), imunoterapia isolada com ipilimumabe (32%; 7% no pior cenário) e terapia-alvo isolada com vemurafenibe (20%; 3% no pior cenário). Os eventos adversos graus 3/4 foram avaliados entre as classes terapêuticas de terapia-alvo, imunoterapia e quimioterapia. Os estudos reportaram menor risco de eventos adversos para a imunoterapia isolada anti-PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe) em relação à dacarbazina. As classes terapêuticas que apresentaram maior risco de eventos adversos foram: terapia-alvo isolada, terapia-alvo combinada, imunoterapia isolada com anti-CTLA-4 e imunoterapia combinada, todas com estimativa pontual de risco relativo acima de 1,40. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A avaliação de custo-efetividade demonstrou o ipilimumabe como a alternativa com menor razão de custo-efetividade incremental (ICER) em relação à dacarbazina. O nivolumabe e a sua associação com ipilimumabe tiveram melhores resultados em efetividade, porém com maior custo. Uma redução do preço do nivolumabe em 8 vezes tornaria seu ICER menor que 1 PIB per capita em relação à dacarbazina. A análise de sensibilidade probabilística revelou incertezas sobre a análise e o nivolumabe + ipilimumabe teve maior probabilidade que a dacarbazina de ser custo-efetivo em limiares próximos a R$322.000/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental em 5 anos variou de R$ 617.226.282,43 a R$ 2.880.924.401,13 para o ipilimumabe e sua associação com nivolumabe, respectivamente. As associações com terapia-alvo resultaram em impacto orçamentário menor que o nivolumabe, pois nessas estratégias apenas metade da população que tem a mutação BRAF seria tratada. O modelo buscou considerar além dos custos com os medicamentos, os custos diretos relacionados aos tratamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC presentes na 84ª reunião ordinária, no dia 05 de dezembro de 2019, definiram que o tema deve ser submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de terapia-alvo e da imunoterapia para o tratamento de primeira linha de pacientes com melanoma avançado não-cirúrgico e metastático. Apesar destas terapias apresentarem maior eficácia em relação à dacarbazina, o elevado custo do tratamento produziu uma relação de custo-efetividade e um impacto orçamentário incrementais que inviabilizam a sua incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 85/2019, ocorreu entre os dias 02/01/2020 e 21/01/2020. Foram recebidas 2.300 contribuições, das quais 1.995 (mil novecentos e noventa e cinco) foram do formulário de experiência ou opinião e 305 (trezentos e cinco) do formulário técnico científico. Das contribuições de experiência ou opinião, 92% discordaram da recomendação preliminar e entre as contribuições técnico-científicas, 95% discordaram da recomendação preliminar e a maior parte das contribuições foram relacionadas à eficácia da terapia-alvo e da imunoterapia quando comparadas à dacarbazina. Os principais argumentos foram relacionados ao direito ao acesso ao tratamento de alto custo, eficácia dos tratamentos avaliados, e obsolescência do medicamento mais amplamente utilizado atualmente do SUS (dacarbazina). Foram recebidas contribuições de 4 (quatro) empresas fabricantes das tecnologias. Algumas contribuições levaram à atualização do modelo econômico, mas mostraram que o nivolumabe e a combinação nivolumabe com ipilimumabe permaneceram sendo as estratégias não dominadas. Outras terapias passaram a ter dominância extendida, mas não passaram a ser dominantes. Na discussão do tema, os membros do Plenário destacaram que a utilização do desfecho "cura dos pacientes com melanoma metastático", conforme apresentado pelo fabricante, não é adequado, por se tratar de uma avaliação indireta por meio de dados da literatura sobre respostas completas sustentadas em um período determinado de tempo. Foi ressaltado, em termos gerais, que as terapias avaliadas, principalmente imunoterapias anti-PD1, mudam inteiramente o contexto atual do melanoma metastático, representando uma evolução no tratamento. Porém, o custo das terapias permanece muito elevado. Houve novas propostas de preços pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) que apresentaram satisfatórios perfis de eficácia e segurança. Com as informações adicionais a avaliação econômica foi atualizada com a alteração da duração de tratamento do pembrolizumabe e com novos preços propostos pelas empresas. Para o nivolumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$27.882,36 para R$20.939,69, com duração de tratamento até a progressão da doença ou morte. Para o pembrolizumabe houve a proposta de redução do preço que era de R$28.954,80 para R$23.724 (ICMS 17%) ou R$19.690,02 (ICMS 0%), com duração de tratamento até progressão da doença ou morte ou até vinte e quatro meses em pacientes sem progressão. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88ª reunião ordinária, no dia 08 de julho de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da classe anti-PD1 (nivolumabe ou pembrolizumabe), para tratamento de primeira linha do melanoma avançado não cirúrgico e metastático, conforme modelo da assistência oncológica no SUS. Foram levadas em consideração as novas propostas de preços apresentadas pelas empresas fabricantes dos medicamentos anti-PD1 avaliados (nivolumabe e pembrolizumabe) além dos satisfatórios perfis de eficácia e segurança demonstrado pelos dois medicamentos. Discutiu-se que o custo mensal do tratamento de ambos os medicamentos deveriam ainda ser reduzidos conforme valor de referência de 3 PIB/per capita para uma razão de custo-efetividade incremental favorável. Foi discutida também a possibilidade de criação de um valor máximo para o procedimento na tabela SIGTAP com a recomendação da classe terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 533/2020. DECISÃO: incorporar a classe anti-PD1 (nivolumabe e pembrolizumabe) para o tratamento de primeira linha do melanoma avançado não-cirúrgico e metastático, conforme o modelo da assistência oncológica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 23, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, página 91, em 05 de agosto de 2020.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 23 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 23, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 8 protocolos.

Eficacia y seguridad de nivolumab en combinación con ipilimumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras de pronóstico intermedio y pobre, sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of nivolumab in combination with ipilimumab for the treatment of adult patients with metastatic clear cell renal cancer of intermediate and poor prognosis, without prior systemic treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de la combinación de nivolumab e ipilimumab, para el tratamiento de pacientes con cáncer renal metastásico de células claras de pronóstico intermedio y pobre, sin tratamiento sistémico previo. El cáncer renal se encuentra dentro de los 20 primeros tipos de cáncer que causan un mayor número de muertes a nivel mundial; en el Perú, se encuentra en el puesto 28. Según los datos publicados por GLOBOCAN, se estima que en el 2018 el número de casos nuevos de cáncer renal fue de 403 262, siendo mayor en hombres comparado con mujeres. En el Perú, durante el 2015, el cáncer renal causó 553 muertes, entre hombres y mujeres, y durante el 2017 se reportaron 243 casos nuevos de cáncer renal. Uno de los tipos más frecuente de cáncer renal es el carcinoma de células renales (CCR) y dentro de ellos el subtipo histológico más frecuente es el cáncer renal de células claras que representa cerca del 80.0% de los

Ipilimumabe para tratamento de pacientes com melanoma metastático / Ipilimumab for treatment of patients with metastatic melanoma

INTRODUÇÃO: o melanoma é uma neoplasia que se origina nos melanócitos e, dentre os tumores de pele, é aquele que pode apresentar comportamento mais agressivo, com disseminação imprevisível e possibilidade de acometimento de qualquer órgão. A incidência do melanoma cutâneo apresenta a maior taxa de crescimento entre os tumores sólidos, com cerca de 160.000 novos casos por ano, com 48.000 mortes ao redor do mundo. No Brasil, a estimativa do Instituto Nacional do Câncer para o ano de 2016 é que houve 3 mil novos casos diagnosticados em homens e 2.670 em mulheres, com maior incidência na região Sul. A maioria dos casos de melanoma é diagnosticada na fase inicial, quando a excisão do tumor é curativa. Entretanto, uma parcela dos pacientes detecta a doença já com metástases ou pode desenvolver disseminação ao longo do acompanhamento. O melanoma metastático avançado é praticamente incurável, com sobrevida de 6 a 9 meses. Atualmente, para os pacientes com melanoma metastático atendidos no SUS a opção terapêutica disponível é o agente citotóxico dacarbazina. Apesar de ser considerado o tratamento padrão para melanoma metastático até recentemente, nunca foi testado em ensaios clínicos de fase III e seu efeito sobre a sobrevida dos pacientes é incerto. TECNOLOGIA: ipilimumabe (Yervoy®). PERGUNTA: o uso de ipilimumabe é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com melanoma metastático ou inoperável? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: o demandante realizou uma revisão sistemática e incluiu dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados sobre o medicamento para responder à pergunta PICO. No primeiro estudo foram incluídos participantes com melanoma metastático com falha na terapia inicial e foram comparados ipilimumabe mais vacina gp100, ipilimumabe em monoterapia e vacina gp100 em monoterapia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov, comparando ipilimumabe contra terapia padrão. Os ciclos foram de 21 dias, e o horizonte temporal de 5 anos. Foi usada taxa de desconto de 5% para custos e efetividade. O principal custo considerado no modelo é o da aplicação de ipilimumabe, que seria de cerca de R$ 44.000 por sessão. A análise resultou em uma relação de custo-efetividade incremental de cerca de R$ 205.000 por QALY, o que é elevada. Havia um erro de digitação no modelo, feito no software TreeAge Pro®; corrigindo tal erro, o valor se eleva para cerca de R$ 212.000 por QALY, a qual é elevada. O principal problema da análise econômica é a realização insuficiente de análises de sensibilidade, especialmente no tocante ao parâmetro de efetividade, cuja incerteza não foi avaliada. Outro potencial problema é o horizonte de tempo de 5 anos, momento onde ainda há cerca de 15% de pacientes vivos no ipilimumabe. Ao parar a análise nesse ponto do tempo, está se subestimando o benefício da intervenção, justamente por não computar os ganhos em termos de ano de vida destes 15% de pacientes ainda vivos. A análise econômica apresentou diversos pontos que questionam sua validade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para o cálculo de impacto orçamentário se estimou o tamanho da população alvo a partir de APACs para melanoma nos últimos anos. Também foi usada estimativa de prevalência de metástases cerebrais, a qual é contraindicação para ipilimumabe. O impacto calculado para o tratamento de cerca de 346 pacientes foi de R$ 50 milhões ao ano. A potencial limitação da estimativa é justamente a questão das metástases cerebrais ­ provavelmente nem todas estão presentes no momento que o ipilimumabe poderia ser indicado, então é provável que parte desses pacientes recebam ao menos uma dose da medicação, o que aumentaria o impacto orçamentário. O impacto orçamentário prevê um custo significativo para a implementação no SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Para o tratamento do melanoma metastático, alguns medicamentos estão no horizonte tecnológico emergente, ou seja, em fase de desenvolvimento clínico. Algumas tecnologias estão num horizonte de tempo mais próximo, ou seja, tecnologias novas que tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para essa indicação recentemente. Os medicamentos registrados recentemente na Anvisa para essa indicação são cobimetinibe hemifumarato; dabrafenibe mesilado; nivolumabe e pembrolizumabe. Outros medicamentos estão em fase avançada de estudos clínicos. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 68ª reunião ordinária, no dia 05 de julho de 2018, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do ipilimumabe para o tratamento de pacientes com melanoma metastático com progressão após quimioterapia. Considerou-se inadequada a linha de tratamento solicitada em um contexto clínico em que o uso de dacarbazina em primeira linha não é embasado em evidências clínicas mais robustas, a alta eficácia de ipilimumabe tanto em primeira quanto em segunda linhas de tratamento, a existência de outro imunoterápico registrado no Brasil com melhor eficácia demonstrada em ECR de comparação direta, estimativa inadequada dos benefícios do medicamento no estudo de custo-efetividade e impacto orçamentário incremental subestimado. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 39/2018 foi realizada entre os dias 04/08/2018 e 23/08/2018 e recebeu 11 contribuições. Não foram recebidas novas evidências científicas diferente das que já haviam sido avaliadas no parecer inicial. Em relação ao cenário da tecnologia, a principal sugestão dos participantes da consulta pública foi que ipilimumabe já está disponível na rede privada e possui comprovada eficácia clínica, porém existem outras imunoterapias no mercado atual com melhores resultados clínicos e custos mais baixos. Em relação a esse assunto avaliou-se que está confirmada a evidência clínica de inferioridade de ipilimumabe e preços mais elevados quando comparado a outros medicamentos da mesma classe farmacológica. No que diz respeito à custo-efetividade da tecnologia, argumentou-se que ipilimumabe é eficaz e se apresenta como uma melhor alternativa em relação aos tratamentos disponíveis no SUS, mesmo com um perfil de custo-efetividade desfavorável, entretanto, preponderou o entendimento de que atualmente existem outras alternativas mais eficazes que ipilimumabe para tratamento da doença e que se mantenha a recomendação negativa de sua incorporação no SUS neste momento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Comissão presentes 71ª reunião ordinária em 03 de outubro de 2018 deliberaram, por unanimidade, manter a recomendação de não incorporação de ipilimumabe para o tratamento de pacientes com melanoma metastático. Foi assinado o registro de Deliberação n°378/2018. DECISÃO: Não incorporar o ipilimumabe para tratamento de pacientes com melanoma metastático com progressão após quimioterapia no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 58 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 41.

Ipilimumab para pacientes com melanóma metastásico / Ipilimumab for patients with metastatic melanoma

INTRODUCCIÓN: El melanoma es la forma más agresiva de cáncer de piel y es generalmente fatal si no se lo detecta y trata oportunamente. Su incidencia aproximada es de tres a cinco cada 100.000 personas. Al momento del diagnóstico, un 10% de los casos tienen metástasis. La sobrevida promedio de los pacientes con melanoma metastásico es de 6 a 9 meses, con una sobrevida a 5 años del 15%. No existe un tratamiento de primera o segunda línea consensuado en la actualidad, siendo la quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia algunas de las opciones, todas con escasa efectividad. Se propone al Ipilimumab como una alternativa terapéutica para el melanoma metastásico. TECNOLOGÍA: El Ipilimumab es un anticuerpo humano monoclonal que interferiría en la interacción entre CTLA-4 y su ligando (B7) en la célula presentadora de antígeno, causando un bloqueo de su función inmunomoduladora, aumentando el número y la actividad de linfocitos T quienes atacarían el tumor. El tratamiento consiste en la administración de 3mg/kg de Ipilimumab en forma endovenosa, cada tres semanas. El régimen completo comprende 4 dosis, que deberán ser administradas de acuerdo a la tolerancia, independientemente de la aparición de nuevas lesiones o del crecimiento de las existentes. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: Para el presente reporte se incluyeron una revisión sistemática, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) y datos de cobertura de 7 financiadores de servicios de salud. En abril de 2011, una revisión sistemática evaluó 1 ECA, 1 estudio cuasi-experimental y 3 estudios de Fase II. El ECA aleatorizó 676 pacientes a recibir 3mg/Kg de ipilimumab y la vacuna gp100, ipilimumab sólo o la vacuna gp100 sola. Los pacientes que recibieron ipilimumab y gp100 tuvieron una sobrevida global media mayor en comparación con gp100 sola (10 vs 6,4 meses, RR = 0,68, p <0,01). También se demostró beneficio en la sobrevida global en el grupo que recibió ipilimumab como monoterapia comparado con gp100 (10,1 vs 6,4 meses, RR=0,66, p<0.01). No se encontró diferencia significativa en la sobrevida global entre los dos grupos que recibieron ipilimumab (RR = 1,04, p=0.76). Más del 80% de los participantes reportaron eventos relacionados al tratamiento (inmuno-relacionados). Los más comunes son de baja gravedad (rash, prurito, diarrea) y con buena respuesta a la administración sistémica de corticosteroides. CONCLUSIONES: La utilización del ipilimumab para el tratamiento del melanoma metastásico, tanto como tratamiento de primera como de segunda línea, debe ser evaluada considerando que no existe en la actualidad tratamiento estándar para dicha patología, aunque el uso de la dacarbazina se encuentra muy extendido. Si bien la evidencia hallada proviene de ECAs, ninguno de los estudios comparó directamente ipilimumab contra dacarbazina o placebo. Ipilimumab como monoterapia demostró ser superior que vacuna gp100 y combinado con dacarbazina demostró ser superior a dacarbazina como monoterapia. Si bien la costo-efectividad no ha sido evaluada, debería tenerse en cuenta que el costo de tratamiento con ipilimumab es aproximadamente 40 veces superior al del tratamiento con dacarbazina.

INTRODUCTION: Melanoma is the most aggressive form of skin cancer and it is generally fatal if not timely detected and treated. Its incidence is approximately three to five every 100,000 people. At the time of diagnosis, 10% of the cases already have metastases. Average survival of patients with metastatic melanoma is six to nine months, with a 15% 5-year survival. At present, there is no consensus on first or second line treatment; chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy are some of the choices, all of them with very low efficacy. Ipilimumab is proposed as a therapeutic alternative for metastatic melanoma. TECHNOLOGY: Ipilimumab is a monoclonal human antibody that would interfere with the interaction between CTLA-4 and its ligand (B7) in the antigen presenting cell, blocking the immunomodulating function, increasing the number and activity of T lymphocytes which would attack the tumor. Treatment consists of intravenous administration of 3 mg/kg Ipilimumab, every three weeks. The complete scheme consists of 4 doses which should be administered based on tolerance and regardless of the presentation of new lesions or growth in the existing ones. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and issues related to coverage policies for the use of ipilimumab in patients with metastatic melanoma.regardless of the presentation of new lesions or growth in the existing ones. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems. RESULTS: In this report, one systematic review, one randomized clinical trial (RCT) and coverage information from 7 health sponsors were used. In April 2011, one systematic review assessed 1 RCT, 1 quasi-experimental study and 3 Phase II studies. The RCT randomized 676 patients to 3 mg/kg ipilimumab and the gp100 vaccine, ipilimumab alone or the gp100 vaccine alone. Those patients who received ipilimumab and gp100 had a higher mean overall survival when compared with gp100 alone (10 vs. 6.4 months, RR = 0.68, p <0.01). It also showed benefits in overall survival in the group receiving ipilimumab as monotherapy in comparison with gp100 (10.1 vs. 6.4 months, RR=0.66, p<0.01). There was no significant difference in the overall survival between the groups receiving ipilimumab (RR = 1.04, p=0.76). More than 80% of the participants reported treatment related events (immune- related). The most common ones are mild (rash, itching, diarrhea) and with good response to the systemic administration of corticosteroids. CONCLUSIONS: The ipilimumab use for the treatment of metastatic melanoma, both as first and second line therapy should be assessed considering that, currently, there is no standard treatment for this disease, although the use of dacarbazine is widespread. Even though the evidence found comes from RCTs, none of the studies directly compared ipilimumab versus dacarbazine or placebo. Ipilimumab as monotherapy proved to be better than the gp100 vaccine and in combination with dacarbazine, proved to be better than dacarbazine as monotherapy. Although its cost-effectiveness has not been evaluated, it should be considered that the cost of the ipilimumab therapy is approximately 40 times higher than that of dacarbazine therapy.